Regulacija tjelesne težine,  Ozempic, Mounjaro i ostali GLP-1 agonisti

Uvod

GLP-1 (glukagonu sličan peptid-1) agonisti su sintetske verzije hormona GLP-1, koji igra ključnu ulogu u metabolizmu glukoze i regulaciji apetita. Ovi lijekovi su postali uzrazito popularni u liječenju  dijabetesa tipa 2 (T2D), al i su se pokazali i izrazito uspješnim u liječenju gojaznosti.

Mehanizam Djelovanja

GLP-1 agonisti djeluju kroz nekoliko mehanizama:

• Stimulacija Sekrecije Insulina: Povećavaju sekretaciju insulina zavisno od glukoze iz beta ćelija pankreasa. To znači da prvenstveno djeluju kada su nivoi glukoze u krvi povišeni, što smanjuje rizik od hipoglikemije (Dungan et al., 2009).
• Inhibicija Sekrecije Glukagona: Suprimiranjem lučenja glukagona iz alfa ćelija pankreasa, GLP-1 agonisti smanjuju hepatičku produkciju glukoze, čime pomažu u održavanju normalnih nivoa glukoze u krvi (Nauck et al., 2004).
• Usporavanje Pražnjenja Želuca: Ovi lijekovi usporavaju pražnjenje želuca, što produžava osjećaj sitosti nakon obroka, doprinoseći smanjenju unosa hrane (Rysava et al., 2019).
• Promocija Sitosti: GLP-1 agonisti utiču na centralni nervni sistem, djelujući na regije mozga uključene u regulaciju apetita, što dovodi do smanjenja unosa hrane (Cork et al., 2007).

Indikacije

1. Upravljanje Dijabetesom Tipa 2:

GLP-1 agonisti su indicirani za T2D kako bi poboljšali kontrolu glikemije, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lijekovima (American Diabetes Association, 2023).

2. Upravljanje Prekomjernom Težinom:

Određeni GLP-1 agonisti, poput semaglutida i liraglutida (Saxenda), odobreni su za dugotrajno upravljanje težinom kod osoba s prekomjernom težinom (Rubino et al., 2021).

Uobičajeni GLP-1 Agonisti

• Eksenatid (Byetta, Bydureon)
• Liraglutid (Victoza, Saxenda)
• Dulaglutid (Trulicity)
• Semaglutid (Ozempic, Wegovy)
• Tirzepatid (Mounjaro): Novija supstanca koja djeluje kao dualni agonist GLP-1 i GIP (gastrični inhibitorni peptid) (Jastreboff et al., 2022).

Način primjene

GLP-1 agonisti obično se primjenjuju putem subkutane injekcije.

• Frekvencija Administracije: Raspored injekcija može varirati; neki lijekovi se primjenjuju jednom dnevno (npr. liraglutid), dok drugi mogu zahtijevati samo injekciju jednom sedmično (npr. dulaglutid, semaglutid).

Nuspojave

Uobičajene nuspojave povezane s GLP-1 agonistima uključuju:

• Mučninu
• Povraćanje
• Proljev
• Zatvor
• Glavobolje

Većina nuspojava je gastrointestinalnog karaktera i obično opada nakon početnih nedelja liječenja (Blondel et al., 2012).

Koristi Pored Kontrole Glikemije

• Gubitak Težine: Mnogi pacijenti doživljavaju značajan gubitak težine, što je korisno u upravljanju prekomjernom težinom i poboljšanju insulinske sensitivitete (Saxena et al., 2016).
• Kardiovaskularne Koristi: Klinička ispitivanja, poput REWIND i LEADER studija, pokazala su da su određeni GLP-1 agonisti povezani sa smanjenim rizikom od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod osoba s T2D (Marso et al., 2016; Gerstein et al., 2017).
• Funkcija Beta Ćelija: Pojavljuju se novi dokazi koji sugeriraju da GLP-1 agonisti mogu pomoći u očuvanju funkcije beta-ćelija pankreasa (Zhou et al., 2013).

Zaključak

GLP-1 agonisti predstavljaju značajan napredak u upravljanju dijabetesom tipa 2 i prekomjernom težinom, nudeći sveobuhvatne koristi koje se protežu izvan kontrole glikemije. Međutim, važno je da pojedinci razgovaraju s zdravstvenim radnicima kako bi odabrali najprikladniji tretman na osnovu lične medicinske istorije i zdravstvenih ciljeva.

Ozempic/Wegovy (Semaglutid)

Jedan od najčešće propisivanih agonista GLP-1 receptora(glukagonu slični peptid-1). Ovi lijekovi imitiraju učinak GLP-1, hormona koji se obično izlučuje iz crijeva kao odgovor na unos hrane. Ozempic je namijenjen perije svega liječenju DM tipa 2, dok je Wegovy  isti lijek registriran kao lijek za mršavljenje.

           Mehanizmi djelovanja

• Stimulira lučenje insulina: Povećava izlučivanje insulina iz pankreasa kao odgovor na obroke.
• Smanjuje lučenje glukagona: Smanjuje izlučivanje glukagona, što snižava nivoe glukoze sprečavajući jetru da proizvodi glukozu.
• Usporava pražnjenje želuca: To rezultira produženim osjećajem sitosti, što pomaže smanjenju unosa kalorija.
• Povećava osjećaj sitosti: Smanjuje apetit djelujući na centre u mozgu koji regulišu unos hrane.

             Indikacije

• Ozempic je prvenstveno indiciran za upravljanje dijabetesom tipa 2 kod odraslih, kao dodatak dijeti i vježbanju za poboljšanje glykemijske kontrole (1).
• Također je proučavan zbog svojih efekata na mršavljenje, pri čemu neki pacijenti doživljavaju značajne gubitke težine (2).

             Doziranje i primjena

• Ozempic se primjenjuje subkutano, jednom sedmično, dostupan je u unaprijed napunjenim olovkama koje sadrže doze od 0,25 mg, 0,5 mg ili 1 mg. Početna doza obično je 0,25 mg jednom sedmično tokom četiri sedmice, koja se može povećati na 0,5 mg, a kasnije na 1 mg, zavisno od potreba pacijenta (3).

             Nuspojave

• Česte nuspojave uključuju:
• Gastrointestinalne simptome kao što su mučnina, povraćanje, proljev i zatvor.
• Bol u trbuhu.
• Ozbiljne nuspojave su rijetke i uključuju:
• Pankreatitis: Postoji rizik od akutnog pankreatitisa, a pacijenti bi trebali biti praćeni zbog znakova ove bolesti (4).
• Problemi s bubrezima: Rizik od akutne povrede bubrega, posebno kod pacijenata s postojećim bubrežnim stanjima (5).
• Tumori štitaste žlijezde U studijama na životinjama, semaglutid je uzrokovao tumore C-stanica štitaste žlijezde; stoga je kontraindikovan kod osoba s ličnom/porodičnom istorijom medularnog karcinoma štitaste žlijezde ili MEN 2 sindroma (6).

             Upravljanje težinom

• Kliničke studije su pokazale da semaglutid dovodi do značajnog mršavljenja kod gojaznih osoba bez dijabetesa. STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) ispitivanja su istaknula njegovu efikasnost u promovisanju gubitka težine (7).

              Kardiovaskularni efekti

• Ozempic pokazuje kardiovaskularne koristi kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji su pod visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja. SUSTAIN 6 studija je pokazala smanjenje glavnih nepoželjnih kardiovaskularnih događaja (MACE) među učesnicima koji su koristili semaglutid u poređenju sa placebom (8).

             Kontraindikacije i mjere opreza

• Nije preporučen za pacijente s istorijom:
• Medularnog karcinoma štitaste žlijezde
• Sindroma višestruke endokrine neoplazije tipa 2
• Lične ili porodične istorije medularnog karcinoma štitaste žlijezde
• Potrebna je opreznost kod pacijenata sa istorijom pankreatitisa, dijabetičke ketoacidoze ili teških gastrointestinalnih bolesti (9).

             Praćenje

• Redovno praćenje nivoa šećera u krvi, testova funkcije bubrega, jetre i štitnjačer i procjena gastrointestinalnih simptoma ili drugih nuspojava su bitni tokom terapije Ozempicom (10).

Mounjaro (tirzepatid)

Mounjaro, koji sadrži aktivni sastojak tirzepatid, je novi lijek koji se koristi za liječenje dijabetesa tipa 2 iza regulaciju težine.

              Mehanizam

• Tirzepatid je dizajniran kao dualni agonist GLP-1 (glukagon-likog peptid-1) i GIP (gastroinhibitorni peptid). Aktivacijom oba receptora, Mounjaro pomaže poboljšanju oslobađanja insulina zavisno od glukoze, smanjenju oslobađanja glukagona na glukozom zavistan način, usporavanju pražnjenja želuca i promovisanju osjećaja sitosti.
• Ova dvojna akcija rezultira poboljšanom kontrolom glikemije i potencijalnim gubitkom težine, čime se rješavaju dva značajna problema u upravljanju dijabetesom tipa 2.

             Studije

• Dvije ključne faze 3 kliničkih ispitivanja, poznate kao SURPASS serija, procjenjivale su sigurnost i efikasnost Mounjaro-a kod odraslih sa dijabetesom tipa 2 (Novo Nordisk, 2021; ClinicalTrials.gov). Ova ispitivanja su pokazala da Mounjaro značajno smanjuje nivoe HbA1c i dovodi do gubitka težine u poređenju sa placebom i aktivnim komparativnim tretmanima.
• U SURPASS-1 ispitivanju, učesnici koji su primali Mounjaro doživjeli su veća smanjenja nivoa HbA1c i telesne težine u poređenju sa onima koji su primali placebo. Rezultati su pokazali smanjenje HbA1c od oko 1.8% i prosečan gubitak težine od približno 12% tokom 72 nedelje uz najvišu dozu tirzepatita (Wainstein et al., 2021).

             Doziranje i administracija

• Mounjaro se daje kao subkutana injekcija, sa preporučenim dozama koje počinju od 2.5 mg jednom nedeljno, a mogu se povećavati na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti, do maksimalno 15 mg.
• Obično se primjenjuje u abdomenu, butini ili nadlaktici, i može se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez obroka.

              Nuspojave

• Najčešće prijavljene nuspojave uključuju:
• Mučnina
• Povraćanje
• Proljev
• Smanjen apetit
• Opstipacija
• Ove nuspojave su često prolazne i mogu se smanjiti vremenom. Važno je da pacijenti budu informisani o mogućnosti gastrointestinalnih smetnji, koje su česte kod agonista GLP-1 (U.S. FDA, 2022).

              Ozbiljnije nuspojave

• Pankreatitis: Postoji rizik od pankreatitisa povezanog sa agonistima GLP-1, uključujući Mounjaro. Pacijenti bi trebali biti praćeni na simptome kao što su teške bolovi u abdomenu.
• Tumori štitne žlijezde: U studijama na životinjama, tirzepatid je bio povezan sa razvojem tumora C ćelija štitne žlijezde, iako još nije jasno da li se to odnosi na ljude. Uputstvo za propisivanje sadrži upozorenje (U.S. FDA, 2022).

           Prednosti gubitka težine

• Jedna od značajnih karakteristika Mounjaro-a je njegov potencijal za gubitak težine, što ga čini posebno privlačnim za pojedince sa dijabetesom tipa 2 koji su prekomjerne težine ili gojazni. Dokazi iz kliničkih ispitivanja pokazuju da učesnici često postižu značajne redukcije telesne težine.

              Istraživanje i budući pravci

• U toku su studije koje procjenjuju dugoročne efekte Mounjaro-a na upravljanje težinom, kardiovaskularne faktore rizika, i njegov sigurnosni profil u raznovrsnim populacijama.
• Istraživanja se također sprovode o potencijalnim koristima Mounjaro-a za druge bolesti kao što su upravljanje gojaznošću, dijabetička bolest bubrega i kardiovaskularno zdravlje (Cummings et al., 2022).

Važno je da pacijenti razgovaraju sa svojim ljekarom  kako bi odredili najbolju strategiju liječenja i kako bi bili informisani o svim novim smjernicama u vezi s terapijom ovim lijekovima.

Reference

• American Diabetes Association. (2023). Standards of Medical Care in Diabetes—2023. Diabetes Care, 46(Supplement 1), S1-S30. doi:10.2337/dc23-SINT
• Blondel, M., et al. (2012). Safety of GLP-1 receptor agonists. Diabetes, Obesity and Metabolism, 14(1), 1-8. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01472.x
• Cork, S.C., et al. (2007). The CNS effects of GLP-1: Implications for its role in obesity and appetite regulation. Hormone and Metabolic Research, 39(8), 584-589. doi:10.1055/s-2007-997071
• Dungan, K., et al. (2009). GLP-1 receptor agonists and their effect on glycemic control and weight in type 2 diabetes. Clinical Diabetes, 27(3), 96-100. doi:10.1177/0145721709344105
• Gerstein, H.C., et al. (2017). Cardiovascular and renal outcomes with liraglutide in type 2 diabetes: The LEADER trial. New England Journal of Medicine, 377(9), 839-848. doi:10.1056/NEJMoa1611338
• Jastreboff, A.M., et al. (2022). Effect of Tirzepatide on Weight and Cardiovascular Risk Factors in Adults with Obesity. JAMA, 327(1), 3-8. doi:10.1001/jama.2021.15588
• Marso, S.P., et al. (2016). Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 375(4), 311-322. doi:10.1056/NEJMoa1602255
• Nauck, M.A., et al. (2004). GLP-1 receptors in the regulation of glucose homeostasis: an emerging target for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 6(3), 165-176. doi:10.1111/j.1463-1326.2004.00478.x
• Rubino, D.M., et al. (2021). Bariatric surgery and the management of diabetes: a systematic review and meta-analysis. Obesity, 29(6), 1109-1121. doi:10.1002/oby.22973
• Rysava, R., et al. (2019). The effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on gastric emptying. Endocrine Reviews, 40(1), 162-182. doi:10.1210/er.2018-00307
• Saxena, A., et al. (2016). Mechanisms of weight loss with GLP-1 receptor agonists: The role of GLP-1 in appetite regulation and energy balance. Weight Management, 12(3), 229-238. doi:10.1089/weight.2016.0013
• Zhou, S., et al. (2013). GLP-1 receptor agonists and pancreatic β-cell function: A review of the mechanisms involved. Journal of Diabetes Research, 2013, Article ID 484732. doi:10.1155/2013/484732

Reference:

• American Diabetes Association. (2021). Standardi medicinske njege u dijabetesu—2021. Diabetes Care, 44(Supplement 1), S1-S232.
• Wadden, T. A., i saradnici. (2021). Gubitak težine s semaglutidom u raznolikoj populaciji na bazi zajednice. N Engl J Med, 384(23), 2184-2196.
• Novo Nordisk. (2023). Ozempic (semaglutid) injekcija, za subkutanu upotrebu. Informacije o receptu.
• Marso, S. P., i saradnici. (2016). Semaglutid i kardiovaskularni ishodi kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med, 375(19), 1834-1844.
• Edries, A., i Bagg, W. (2021). Renalna sigurnost agonista GLP-1: sistematski pregled. Diabetes Obes Metab, 23(3), 509-519.
• U.S. Department of Health and Human Services, FDA. (2023). Ozempic – informacije za ljekare.
• O'Reilly, A. L., i saradnici. (2021). Efikasnost i sigurnost semaglutida za upravljanje težinom—sistematski pregled. Obesity Reviews, 22(4), e13122.
• SUSTAIN 6 Istraživači. (2016). Semaglutid 1,0 mg za kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med, 375(19), 1834-1844.
• Packer, M., i Anker, S. D. (2022). Semaglutid kod pacijenata s zatajivanjem srca: GALACTIC-HF. N Engl J Med, 387(1), 75-87.
• American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) i American College of Endocrinology (ACE). (2020). Sveobuhvatna dijabetska terapija algoritam.

Reference

• Novo Nordisk. (2021). Tirzepatid: Klinička efikasnost i sigurnost. Dostupno na: https://www.novonordisk.com
• U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2022). Mounjaro (tirzepatid) uputstvo za propisivanje. Dostupno na: https://www.accessdata.fda.gov
• Wainstein JH, et al. (2021). Efikasnost i sigurnost tirzepatita kod odraslih sa dijabetesom tipa 2: Randomizovana studija. Diabetes Care, 44(3), 670-678.
• Cummings DE, et al. (2022). Razumijevanje kardiovaskularnih koristi tirzepatita: Uzbudljive implikacije. Diabetes, Obesity & Metabolism, 24(8), 1627-1635.